冷冻电镜 清华大学=CNS？

在网络上时常能望见“冷冻电镜 清华大学=CNS”（Cell Nature Science，三大顶刊）的公式。这是在暗讽施一公从外洋买回冷冻电镜后，接连在*期刊上揭晓论文。

这种说法更多是出于嫉妒，装备与人之间是相辅相成的，就像我们认可高科技跑鞋对运发动的辅助，但我们依然会把赞颂送给博尔特这样的运发动而非跑鞋。

不只是施一公，作为我国冷冻电镜的先行者，中国科学院院士隋森芳介入建设的清华大学冷冻电镜平台已成为天下上水平最高的冷冻电镜平台之一。隋森芳取得了一系列具有国际影响力的科研功效，即便年过七旬，依然奋战在科研前线。2017年，为表彰其在中国冷冻电镜领域的孝顺，隋森芳被授予中国冷冻电镜终身成就奖。

由此可以看出冷冻电镜这个仪器自己的主要性。现在，全天下只有美国赛默飞、日电和日立能生产，海内仿造都仿不出来，就连低端的扫描电镜，国产份额也不足10%。从另外一个角度来说，一旦该装备被外洋卡脖子，那么海内相关领域的科研事情都要停摆。

冷冻电镜改变了什么

学术差距会由于科学仪器而拉开吗？

谜底是一定的，停止2017年的诺贝尔奖自然科学获奖项目中，因发现科学仪器而获奖的占11%。其中72%的物理学奖、81%的化学奖和95%的心理学或医学奖都是借助尖端科学仪器来完成的。

回到冷冻电镜自己，它是近年来生物学里对照热门的手艺之一，是电子显微镜的一种。简朴来说，就是能把样品速冻后举行考察，这样滋扰更小精度更高。它是研究卵白质结构的主要工具，一经问世就成了科研职员的*拍档。

卵白质是一切生命的物质基础，生命流动本质上都是卵白质功效的体现，为了领会卵白质的功效，从而解开生命的隐秘，就必须先领会卵白质的结构，然而这并不容易。

卵白质这种大分子直径长不外100nm而且相邻原子间距不跨越1nm，而可见光的最短波长也有380nm，也就是说，无论是人眼照样一样平常的光学显微镜都无法看清卵白质的结构。在冷冻电镜之前，科研职员接纳X射线射击分子样品，获得衍射照片，通过照片来剖析大分子的微观结构。

这种方式有个条件条件是需要样品分子能够结晶，形成稳固的有序晶体。而卵白质大分子由于分子链太长，异常容易扭曲缠结，因而难以结晶。因此，不需要结晶就能摄影的电镜应运而生。可是大分子又由于布朗运动难以牢固，以是有科学家想到了用低温冷冻的方式牢固大分子，举行摄影。拍到的照片经由电脑处置，得出大分子的3D模子。

从冷冻电镜降生至今，使用此手艺剖析出的卵白质结构已经跨越一万种，这些功效极大地推动了生命科学的提高，同时也为许多疫苗和药物的研发提供了辅助。例如近几年投入使用的多款新冠疫苗，之以是能够云云快速地研发，离不开科研职员行使冷冻电镜剖析出新冠S卵白结构，从而提升了疫苗开发的针对性。

冷冻电镜的价值还未完全展现

随着冷冻电镜手艺的延续进化，在药物发现和研发方面的应用将进一步打开。

冷冻电镜手艺对于基于结构的药物设计有着主要的辅助。对于药物研发职员来说，领会靶点的3D结构信息，可以快速确立化合物的构效关系。靶点的选取和结构剖析直接决议了药物开发的成败。

以经典的GPCR卵白家族为例，GPCR即G卵白偶联受体，是一大类膜卵白受体的统称。普遍漫衍在人体内，功效庞大，与多种疾病的发生和希望历程都有所关联。现在FDA批准的药物中有跨越30%是以GPCR卵白为靶向。

传统的X射线衍射方式剖析GPCR卵白的结构异常难题，在结晶历程中GPCR卵白容易发生突变。而冷冻电镜可以直接用来剖析经由处置后在生化上性子稳固的膜卵白，并获得处于或者靠近心理状态的卵白结构。冷冻电镜在剖析庞杂的膜卵白结构的能力加倍突出，而且已有大量的高分辨率结构被乐成剖析。

冷冻电镜正在为越来越多的难结晶、甚至不能结晶的靶点举行剖析，如分子量更大、更动态的卵白质和卵白质复合物。此外，冷冻电镜手艺在开发抗体疗法、小分子药物和诊断方面的应用将会越来越多。

不仅仅是生物学，冷冻电镜的普遍应用才刚最先。

冷冻电镜作为结构生物学的科研工具，*目的是领会生命的本质以及药物的生长，但在生物学之外，冷冻电镜未来还将在质料科学等诸多领域展示自身价值。现在，海内外高校的冷冻电镜在知足生命科学研究的条件下，努力探索其在其他学科的生长应用。

早在2017年，斯坦福大学的研究团队就行使冷冻电镜对电池质料举行考察，掀起了冷冻电镜应用在质料学研究中的浪潮。锂枝晶是锂电池中*的平安隐患，但锂元素异常活跃、对环境敏感的特质使得从原子层面剖析锂枝晶的生长机理成为一个*挑战的课题。

受到冷冻电镜考察敏感生物质料的启发，研究团队使用冷冻电镜手艺首次获得了锂枝晶原子分辨率级其余结构图像，还原了锂金属在温顺环境下的结构，证实了冷冻电镜手艺可以有用地对懦弱、不稳固的电池质料举行高分辨率表征，而且保持它们在真实电池中的原始状态。

斯坦福大学的研究团队总结了近年来冷冻电镜手艺在质料和纳米科学中的应用希望，发现随着冷冻电镜手艺的日臻提高，在电池、聚合物、金属有机骨架、钙钛矿太阳能电池、电催化剂、量子质料等多个领域中耐久悬而未决的问题，都能通过冷冻电镜手艺来解答。

作为一种低信号源引发测试手艺，冷冻电镜手艺在一些对电子束、热敏感质料，如钙钛矿质料、高分子质料、量子点等精致结构的物理表征与机理研究中也具有伟大的应用潜力。随着硬件装备与算法的改善，这项引领结构生物化学研究迈入新纪元的手艺，未来肯定拥有加倍广漠的应用远景，甚至成为质料和纳米科学研究中的基础工具。

市场需求兴旺

虽然有卡脖子风险，但市场需求逐年递增。

据发改委统计的2016年~2019年海内200万元以上科学仪器的采购数据，在光学显微镜领域，国产化率为0%；在电子显微镜领域，国产化率仅为4.42%。其他科学仪器如X射线类仪器（1.49%）、质谱类仪器（1.19%）、光谱-色谱（0.24%）。

这些数听说明晰一个现实，多种高端科学仪器基本被外洋品牌所垄断，有着极高的“卡脖子”风险。

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2016年~2019年海内200万元以上科学仪器的采购统计，数据源于发改委

然而，需求是实打实存在的。随着全球对生命科学、质料研究的探索和研究延续深入，海内众多高校、科研院所、半导体工业领域对于冷冻电镜的需求日益增进。

从中国政府采购网搜索近几年冷冻电镜的中标数据可以清晰地看到，赛默飞的中标率极高，产物主要为200kV和300kV冷冻电镜。从中标数目来看，300kV产物的需求加倍兴旺，由于300kV机型是举行结构剖析的焦点机型，而200kV产物通常用于样品中平分辨率剖析和冷冻样品筛选，与300kV产物配套使用。

从采购单元来看，包罗复旦大学、河南大学、北大医学部、山东*医科大学、浙江大学、华中科技大学、武汉大学、中国疾控中央、中科院物理研究所、中科院化学研究所等高校和科研院所都是采购的主力。赛默飞的300kV Krios G4、200kV Glacios是中标最多的产物。

不仅是冷冻电镜自己，它还动员了周边产物和服务市场。好比实验室刷新，像复旦大学冷冻电镜平台建设工程、四川大学冷冻电镜平台项目中标金额都跨越万万元。由于冷冻电镜会发生海量数据，因此还需配套建设数据处置系统，复旦大学、南方科技大学、清华大学的相关项目中标金额都跨越2000万元。

仅看2022年的数据，海内中标17套冷冻电镜，赛默飞再次包揽，总中标金额超7亿元。除了广州实验室和山东*医科大学划分采购了3套和2套300kV产物外，其他采购单元皆为200kV和300kV配套采购。此外，尚有华中科技大学生物冷冻电镜平台这样的打包采购方案，总金额近1.3亿元。

早在上世纪90年月初，美国商业部国家尺度局揭晓过一份讲述：仪器仪表工业总产值只占工业总产值的4%，但它对国民经济的影响到达66%。仪器行业，体量虽然不大，却有着“四两拨千斤”的效果。科学仪器是科学研究的基础工具，也是科技功效创新的主要形式，照样国民经济生长的主要支持。

这样主要的领域，需要国货尽快突围。

国产替换尚需时日

云云主要的一个科学仪器，国产物牌的话语权约即是零。

以冷冻电镜为代表的科学仪器，被称为科学家的“眼睛”，是高端制造业皇冠上的明珠，然而这个市场却被外洋品牌所垄断。

据科技日报报道，近乎99%的科学仪器类电子显微镜市场份额被全球五家公司所占有。2020年，这类产物的全球市场销售规模约为35亿美金左右，其中海内市场约为60亿元人民币，可纵然是最头部的海内公司，也只能从这块蛋糕中分走1%~2%的份额。这种规模的营收甚至还不足以笼罩研发上的投入。

科学仪器的研发是场马拉松，跨国公司已经起跑了良久，海内企业尚在热身阶段，追赶难度伟大。

冷冻电镜手艺从上世纪80年月泛起到现在已走过40余年的生长旅程。而我国从2009年清华大学最先生长冷冻电镜的应用研究，购入亚洲首台冷冻电镜，到2018年南方科技大学总投资3.93亿元确立冷冻电镜中央，再到2021年海内采购冷冻电镜10套，2022年采购17套。海内众多高校与科研机构引进高端冷冻电镜用于科研不外10余年，相关人才稀缺，更谈不上国产化了。

现在，冷冻电镜的焦点零部件、装备整机、配套装备，剖析软件和电镜数据库，险些所有依赖入口。相关从业职员都是在入口装备搭建的“扑朔迷离”上做研究，一旦被卡脖子，相关事情就不得一直滞。

从手艺生长而言，300kV和200kV产物手艺门槛较高，而100kV或120kV产物打破了对于高电压的需求，电镜整体价钱得以控制在300kV产物的十分之一，只管产物性能稍逊，但亦可知足大部门的应用需求，六七百万的价钱也比动辄六七万万的高端产物更容易普及。现在，海内已有团队针对此类产物举行研发。

从市场角度而言，商业化的冷冻电镜服务平台或将获得优越的生长空间。犹如20年前，人类*组全基因组测序破费了30亿美元，而20年后的今天只需破费500美元。电镜的生长也将履历类似的效率革命。

虽然包罗冷冻电镜在内的电子显微镜有95%的产物都是入口，但已有企业着手研究其中焦点零部件的国产化。如大束科技近年来自主研发了一系列电镜焦点零部件，尤其针对部门消耗型部件做到了国产化，例如液态镓离子源、电子枪离子枪配件、光阑等。在最极端的情形下，纵然在海内已经安装的入口电镜原厂家不再提供配件，相关产物也能保障这些入口电镜正常运行。在整机层面，也有聚束科技这样天下上少数几家能够自力设计和生产高端场发射电子显微镜整套系统的公司，但整体营收规模尚显弱小。

若何破局？

不仅仅是电子显微镜，在整个科学仪器层面，我国都处于落伍事态。

在全球Top20的仪器厂家中，8家来自美国，5家来自日本，德国和瑞士各有3家，尚有1家英国企业，没有一家中国企业入选。仪器是熟悉天下的工具，是科学家洞察天下隐秘的一大助力，也是研发职员开发新产物的主要武器。

从科研职员的角度，只要资金允许，用偕行都认可的入口品牌仪器和装备加倍省心，留给国产仪器的空间自然不大，不用就没有反馈、没有反馈就无法迭代，不能迭代产物力自然下降，产物力下降后用的人就更少，恶性循环就此发生。

以科学仪器中的主要分支实验室剖析仪器为例，全球实验剖析仪器行业约莫有700亿美金的规模，而中国市场总量仅占全球的7%，约为400亿人民币的规模。这个市场又被近20种差异种其余仪器所占有，其中体量较大的质谱仪也不外100亿规模。国产产物还需要与赛默飞、丹纳赫、岛津等品牌竞争，若是企业只做其中一种产物，可能很难生长壮大。

数目多、规模小、基础薄是海内仪器企业的普遍生态，但最近10余年，行业也在转变，民营企业增多，海归人才创业增多，也有一批企业跑出来。如总部位于合肥的国仪量子，做的是量子周详丈量仪器，公布了中国首台商用脉冲式电子顺磁共振（EPR）波谱仪，且具有自主研发实力和专业的服务支持系统。清华大学某实验室使用的入口波谱仪泛起故障。若返回原厂维修，耗时长，破费大，于是实验室实验联系国仪量子，仅用4个事情日，就解决了故障，比返回原厂维修，节约了近一个月的时间。

海内企业的生长要找到自己的优势，搞清晰市场需要什么，自己能做到什么，用产物品质和专业服务同外洋品牌竞争。

回到冷冻电镜，它和光刻机一样，外洋的产物经由几十年的手艺积累才生长至此，若是急于在高端电镜领域竞争，以海内现有的手艺积累，条件并不成熟。冷冻电镜装备或手艺的研发涉及质料、光学、生物、盘算科学、半导体、系统集成和先进制造等多个手艺领域，加之冷冻电镜在已往很长一段时间都是一个相对小众的领域，我国缺乏对相关领域的重视和投入，自然缺少相关人才，这是不能回避的问题。

云云靠山下，从某些详细焦点手艺上发力或许是海内相关领域脱节依赖、实现突围的战术选择。当下可以集中气力在图像采集手艺、图像处置和结构剖析，以及冷冻系统的样品制备手艺等方面逐个突围。先在这些详细手艺上生长，等掌握这些焦点手艺的生长之后，就有了一定的积累，再做冷冻电镜整机更能事半功倍。

已往的历史证实了谁掌握了*进的科学仪器，谁就能掌握科技生长的自动权。科学仪器是一个研发周期极长、手艺壁垒极高的行业。为了未来，突围已是势在必行。